千叶大学大学院药学研究院的福本泰典讲师和小椋康光教授等研究团队，与群马大学及东邦大学共同研究，阐明了体内产生的活性硫物种（RSS）（注1）通过甲基化进行解毒，并以尿液形式排出体外的机制。本研究显示，RSS通过甲基化和氧化两种不同途径进行控制，为深化理解生物体内与还原压力相关的控制机制奠定了基础。未来，预计将有助于阐明RSS控制失衡与生理、病理变化及疾病之间的关联。 本研究成果于2026年4月1日在学术期刊《Redox Biology》上发表。 （论文链接：10.1016/j.redox.2026.104144） 图：活性硫物种的甲基化和氧化双重控制 ■ 研究背景 RSS对维持生命至关重要，但过度积聚会导致细胞毒性，因此其在体内的浓度受到调节。此前，RSS的消失主要被认为是由线粒体内酶的氧化途径所承担。人们曾推测，在大量RSS积聚或还原压力下等氧化系统无法正常运作的条件下，存在一种以安全角式解毒和排出的机制，但其分子机制一直不明。 ■ 研究成果要点 1. 阐明体内有害RSS解毒并通过尿液排出的「三阶段甲基化途径」机制 通过对甲基化酶进行生化分析，首次确定了RSS可以被TPMT（注2）甲基化。以该反应为起点，经由INMT（注3）等酶的作用，高反应性的RSS会分三阶段转化为挥发性、毒性较低的TMS（注4），并最终以尿液形式排出体外。TMS作为在人类尿液中检测到的硫代谢物是已知的，但本研究阐明了其生成机制。 2. 发现「甲基化」途径和「氧化」途径的“双重控制” 已知RSS通过线粒体「氧化」酶代谢，但本研究显示，除此以外还存在另一条平行的甲基化途径。这两种途径不仅是简单的冗余机制，更暗示其是根据情况作为安全防护作用的“双重控制机制”。 3. 通过计算科学分析阐明活性硫甲基化中底物选择性的分子机制 通过计算科学（in silico）分析和生化实验，阐明了TPMT优先甲基化特定RSS的分子机制。结果发现，甲基化效率主要取决于酶活性位点的「立体障碍」程度，而非分子的电气性质，这表明了哪些RSS会被选择性解毒和排出的机制。 ■ 未来展望（研究者评论） 本研究阐明了此前不明的活性硫解毒和排出机制。本研究所示的双重控制，展示了生物体内反应选择性和代谢控制的基本原理。这项成果不仅具有基础生物学上的重要性，也期待能对医疗有所贡献。例如，可以考虑针对TPMT活性较低（因遗传多态性而差异大）的人群，因RSS过度积聚而产生的健康风险，进行个人化医疗。此外，通过提高释放RSS药物的效果，或减少其副作用，有望实现更安全、更适切的治疗。未来，我们计划阐明在TPMT缺陷模型中，RSS的过度积聚和控制失衡会导致何种生理、病理变化。 ■ 术语解释 注1）活性硫物种（Reactive Sulfur Species: RSS）：生物体内产生的一类含硫高反应性分子。虽然参与生物防御和细胞间信号传导，但过度积聚会对细胞造成损害。 注2）TPMT（硫嘌呤S-甲基转移酶）：生物体内负责甲基化反应的酶之一。本研究中，其被新认定为参与活性硫解毒和排出的酶。 注3）INMT（吲哚乙胺N-甲基转移酶）：生物体内负责甲基化反应的酶之一，参与特定小分子化合物的代谢。 注4）TMS（三甲基硫𬭩）：在尿液中检测到的硫化合物。本研究证实，其是活性硫经过多阶段甲基化后的最终产物。