令和8年6月23日 国立大学法人徳島大学 https://www.tokushima-u.ac.jp/ ■ポイント ・オリゴヌクレオチド (DNA/RNA)※1 は核酸医薬の広がりや遺伝子解析の進展を支える医療･創薬･生命科学の基盤です。しかし、その化学合成法には、原料の安定性や合成効率の面で長年の課題がありました。 ・本研究では、オリゴヌクレオチドの合成に利用できる新しいビルディングブロック)※2 として、「ヌクレオシド 3′-ホスホロフルオリダート [P(V)–F]」を開発しました。これにより、従来法より簡便な工程で、オリゴヌクレオチドを高速に鎖伸長できる新しい化学合成法を実現しました。 ・本成果は、核酸医薬や遺伝子検査用材料のより効率的な製造につながる可能性があります。将来的には、製造コストの低減や安定供給、環境負荷の低減を後押しする新たな基盤技術として期待されます。 ■概要 徳島大学大学院薬学研究科の三原 菜那 大学院生、徳島大学大学院医歯薬学研究部薬学域の田良島 典子 准教授、南川 典昭 教授らの研究グループは、徳島文理大学との共同研究により、オリゴヌクレオチド (DNA/RNA) を、より簡便かつ効率よく作る新しい化学合成法を開発しました。 オリゴヌクレオチドは、核酸医薬や遺伝子解析を支える重要な分子です。しかし、現在の標準的な化学合成法であるホスホロアミダイト法※3 では、反応性の高い三価のリン[P(III)]※4 型ビルディングブロックの安定性が不十分であることに加え、一塩基鎖伸長するたびにリン原子をP(III) からP(V) へと酸化する必要があることから、合成工程が煩雑になるという課題がありました。 そこで研究グループは、70 年以上前にオリゴヌクレオチドの世界初の化学合成が達成された際の初期研究※5 に着想を得て、五価リン[P(V)]型の新しいビルディングブロック「ヌクレオシド 3′-ホスホロフルオリダート [P(V)–F]」を開発しました。この原料は保存可能な高い安定性を示し、シリコン系添加剤で活性化することで、酸化工程を必要とせず、従来法よりも速くオリゴヌクレオチド鎖を伸長できることを示しました。さらに、標準的なDNA/RNA 自動合成装置を用いて10 量体、12 量体、20量体の合成にも成功し、DNA に加えて化学修飾RNA※6 への展開可能性も示しました。本成果は、核酸医薬や遺伝子検査を支える合成基盤の新たな選択肢となるもので、将来的には製造効率向上、コスト低減、安定供給、環境負荷低減への貢献が期待されます。 本成果は、2026 (令和8) 年6 月19 日付で『Journal of the American ChemicalSociety (JACS)』オンライン版に掲載されました。 ■研究の背景と経緯 オリゴヌクレオチドは、核酸医薬開発や遺伝子解析などを支える重要な基盤材料です。そのため、オリゴヌクレオチドを効率よく化学合成する手法は、生命科学や医療･創薬の分野で極めて重要です。 現在、オリゴヌクレオチドの合成･製造で広く使われている標準技術は、三価のリン[P(III)]基質をビルディングブロックに用いるホスホロアミダイト法です (図1)。1980 年代初頭に開発されたこの方法は、多くの実績をもつ一方で、原料の安定性に改善の余地があること、さらにオリゴヌクレオチド鎖を一塩基鎖伸長するたびに、リン原子をP(III) からP(V) へ変換する酸化工程が必要になることが課題でした。この酸化工程は、操作を複雑にし、合成効率の低下にもつながります。 これに対して、鎖伸長の際に酸化工程を必要としないP(V)型の合成法は、古くから知られていました。しかし、従来のP(V)型の合成法には、 （1）反応性が低く、鎖伸長が進みにくい （2）ビルディングブロックの安定性が十分ではない （3）鎖の伸長に伴って負電荷が蓄積し、反応効率や溶解性が低下する といった問題があり、主流技術にはなりませんでした。 近年、P(V)型の新しいオリゴヌクレオチド合成法への関心が再び高まっています。しかし、天然型のリン酸ジエステル結合※7 をもつオリゴヌクレオチドを、安定なビルディングブロックから、酸化工程なしで効率よく合成する方法は、これまで十分には確立されていませんでした。 ■研究の内容と成果 本研究では、1951 年に報告された世界初のオリゴヌクレオチド (二塩基長のDNA) の化学合成研究に着想を得て、「ヌクレオシド 3′-ホスホロフルオリダート [P(V)–F]」 を新しいビルディングブロックとして用いる手法を開発しました (図2a)。その結果、P(V)型でありながら、ビルディングブロックの安定性と優れた反応性を両立できることを